随着科技之进步，人们也愈来愈重视生活质量的提升。生医实时看护无线感测网络即为一种提升人类生活质量的技术。在大多数先进国家中，心血管疾病为众多死因之首，对于现代人来说，检测此类疾病对维护健康相当重要。近年来血液中CRP浓度被发现与心血管疾病有相当程度的关联，是检验此类疾病的新指针。

近年来，感测生物分子的生物芯片技术正广泛的被研究。至目前为止，荧光式的生物感测技术是最常见的方式[1]。但是此技术需要复杂的利用染色剂标示出生物分子及昂贵的荧光分析设备[2]。另一方面，利用微悬臂梁（microcantilevers）随着分子键结而弯曲的方式来感测DNA也被证实[3]。此技术开启了不需任何标定物（label-free）的检测方法及高效能检测，而且能与CMOS半导体制程整合。然而，对大多数临床应用而言，与疾病相关的蛋白质生物标志（biomarkers）的检测更为重要[4]。事实上，蛋白质为人体血液中最大量的生物巨分子且具有庞大的生物功能多样性。最重要的，蛋白质是生命科学中最关键的信息快捷方式。以生物功能的观点来看，蛋白质可以催化生化反应、传送及储存养分，并可提供对病毒及细菌入侵保护及传送生物讯号。

当基于微悬臂梁方式对临床有关的蛋白质生物鉴定被提出后[4,5]，其所使用的微悬臂梁只能使用强酸来解离所侦测的蛋白质以达到重复使用的目的，这对于可携式、穿戴式甚至是植入式使用相当不便。在之前，我们发现免疫学上非专一性与疾病有关的蛋白质可利用电的方式将其移除[6,7]，如此可提高其重复使用的安全性。

此外，持续的监测用户在一般生活情况下的健康状态对增进他们的生活质量是有相当大的帮助，所以生物传感器结合无线传输是必要的。在紧急情况下，例如疫区及灾区，遭受病毒、飓风、地震或海啸时，与可携及无线传输能力结合的「超级医院」（beyond-hospital）将是非常重要的医疗资源。

C-反应蛋白（C-Reactive Protein；CRP），是一种由肝脏生成出来的特殊蛋白，当体内有急性炎症、细菌感染、组织的破坏、恶性肿疡时，很快就会出现，而治愈时，又很快就消失，是一种急性期反应蛋白（acute phase reactant protein）；在正常人体血清中的浓度小于1μg/ml ，而当某些急性病症发生时，其浓度可能跃升至数百倍。

在大多数先进国家中，心血管疾病为众多死因之首，对于现代人来说，检测此类疾病对维护健康相当重要。近年来血液中C-反应蛋白浓度被发现与心血管疾病有相当程度的关联，是检验此类疾病的新指针[8]。故本作品将针对与CMOS兼容微机电制程之CRP传感器结合无线生医系统单芯片，达成无线传输CRP浓度之量测与分析。

《图一 传感器SEM照片》

C-反应蛋白传感器设计

CRP传感器结构的制程如下所述：首先将0.6微米厚的氮化硅沈积在硅基板上，再根据微机电技术产生V字型的微机电微悬臂梁。其尺寸是根据弹力常数及悬臂梁在溶液中之流场分析做优化，其传感器SEM照片如(图一)。

因CRP抗体（Anti-CRP）无法直接链接在氮化硅上，故需镀上铬（Cr）/金（Au），而使bio-linker一端可与金键结，另一端则可与CRP抗体键结，CRP传感器的结构如(图二) (a)。CRP与antiCRP结合后造成CRP传感器中的微悬臂梁弯曲，如(图二) (b)所示。微悬臂梁弯曲的量可经由光学雷射反射后角度的变化量来量测。

《图二 CRP微悬臂梁传感器示意图》

系统实验设置

系统实验设置如(图三)。其利用高乙烷-硅氧烷（poly-dimethyl-siloxane；PDMS）形成两个微流道及一个反应的溶液室罩在微悬臂梁上，如(图四)。溶液是由注射帮浦注入以产生反应。而反应后微悬臂梁弯曲造成雷射角度的偏移由位置传感器（position sensitive detector；PSD）将偏移量转换成电讯号。此电讯号经由一无线生医系统单芯片将数据传送到远程控制器，然后将数据传入个人计算机。

《图三 系统实验设置》

《图四 PDMS及实体照片》

PDMS及实体照片

无线生医系统单芯片（Bio-Medical Wwireless SoC）

为了达成无线C-反应蛋白感测系统可携式及省电的目标，需要一无线生医系统单芯片（BMW SoC），其中整合了射频电路、模拟电路及数字电路于同一芯片上，使用标准金氧半互补式（CMOS）制程，完成一无线生医系统单芯片（System-on-Chip；SoC)。

(3)微控制单元（含内存）。

《图五 无线生医单芯片系统架构图》

《图六 芯片照片图》

芯片照片图

无线生医微机电C-反应蛋白传感器量测结果

《图七 无线传输所量测到不同浓度之CRP产生的不同偏移量对时间的关系》

无线传输所量测到不同浓度之CRP产生的不同偏移量对时间的关系

《图八 传统强酸分离法》

《图九 提出的使用交流电讯号分离的方法》

《图十 在加电场前与后随时间改变的偏移量量测结果》

虽然此项研究使用氦氖雷射、反射镜及透镜等光学组件在此系统上，但是这只是为了初期的验证。事实上，可用半导体雷射及微透镜（microlenses）等整合于一台CD player大小的机器中，并可将PDMS布于其上。此CD player大小的体积，便可达成可携式的目标。

更进一步，因氮化硅制程为CMOS半导体标准制程，故可将微悬臂梁传感器与无线电路整合成一个系统单芯片，达到缩小体积降低成本的目标。在未来，利用悬臂梁对压阻的压力变化来产生输出电压变化的方式亦可取代利用光的量测方式，如(图十一)为最新一代的整合CRP微悬臂梁传感器及无线电路系统单芯片，将可真正达到微小化甚至可朝向植入式的目标。

《图十一 最新一代的整合CRP微悬臂梁传感器及无线电路系统单芯片。》

结论

最新一代的整合CRP微悬臂梁传感器及无线电路系统单芯片。一个可不需任何标定物CRP检测之无线生医微机电感测系统已成功的验证。此传感器针对心血管疾病临床相关的CRP浓度可在短时间内侦测。我们也提出使用电的方式移除CRP已证明可达到安全及重复使用。此CMOS兼容的CRP传感器提供了将生医传感器整合朝向系统单芯片发展的潜力。

另外，在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中报导，一篇标题为Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此项研发成果开启了全新的简便的可携式或穿戴式健康监控的应用。本研究成果已发表于2006年国际固态电路会议（2006 International Solid-State Circuits Conference）。

---作者为北台湾科学技术学院电子工程系副教授---

1. G. Hardiman, Pharmacogenomics, 5, 487 (2004).

---本文作者陈春豪为国立台湾大学电子工程研究所博士班学生；黄荣章为国立台湾大学应用力学研究所博士；黄荣山为美国加州大学洛杉矶分校机械工程博士，现任国立台湾大学应用力学研究所副教授；吕学士为美国明尼苏达电机工程博士，现任国立台湾大学电机工程系教授---

3. J. Fritz, M. K. Baller, H. P. Lang, H. Rothuizen, P. Vettiger, E. Meyer, H.-J. G?ntherodt, Ch. Gerber, J. K. Gimzewski, Science, 288, 316 (2000).

4. G. Wu, R. H. Datar, K. M. Hansen, T. Thundat, R. J. Cote, and A. Majumdar, Nature Biotech., 19, 856 (2001).

5. Y. Arntz, J. D. Seelig, H. P. Lang, J. Zhang, P. Hunziker, J. P. Ramseyer, E. Meyer, M. Hegner, and Ch. Gerber, Nanotechnology, 14, 86 (2003).

6. R.-Z Hwang, L.-S. Huang, H.-S. Chang, C.-W. Wu, H.-C. Tien, S. Lin, and A. S.-Y. Lee, Proc. IEEE Int. Conf. on Micro Electro Mechanical Systems, 798 (2005).

7. C. H. Chen, R.-Z. Hwang, L.-S. Huang, S. Lin, H. C. Chen, Y. C. Yang, Y. T. Lin, S. A. Yu, Y. H. Wang, N.K. Chou and S.-S. Lu, IEEE Int. Solid-State Circuits Conf. Dig. Tech. Papers, 562 (2006).

8. G. J. Blake, N. Rifai, J. E. Buring, P. M Ridker, Circulation, 108, 2993 (2003).

2. N. Gemma, S. O’uchi, H. Funaki, J. Okada, and S. Hongo, IEEE Int. Solid-State Circuits Conf. Dig. Tech. Papers, 560 (2006).