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感測光的聲音:以醫用光聲成像技術 解析人體組織
 

【作者: 愛美科】   2022年03月08日 星期二

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醫療影像技術提供我們觀察人體的獨特視角,對醫生診斷和疾病監測來說大有裨益。從X光、磁振造影(MRI)到超音波,醫療影像技術種類繁多。在進行生物組織成像時,設備的選擇取決於所需的影像對比度,並在解析度與檢測深度之間做出取捨。


透視人體

光波可以產生高解析度影像,例如用於內視鏡或顯微鏡,但卻不能進行長距離的無擾傳遞。當深入組織時,光波會散射,導致影像模糊。高能X光卻是特例,能夠深入穿過組織,同時實現高解析度成像,不過X光屬於高能量的游離輻射,因此應用受限。



為了解決這些技術痛點,其他不需要依靠無擾光波傳遞的成像技術也在研究之列。我們都知道聲波就是以超音波成像技術來安全監測腹中胎兒。這些機械波與具備類似頻率或波長的電磁波相比,更不容易產生散射,因此能傳遞到位於深層組織的目標物。


然而,超音波影像的解析度通常較低。磁振造影則是利用無線電波與人體的氫原子核作用,成像品質與聲波類似,檢測深度佳,但解析度有限。雖然磁振造影成像包含更多細節,但一般都是靜態且非即時截取的影像。此外,其操作繁瑣,經常需要注射顯影劑來提升解析度。


有項新技術就緊抓住了這些現有成像技術的軟肋,結合光波的高解析度和聲波的深度傳遞能力,也就是所謂的光聲學(photoacoustics)。光聲成像技術(photoacoustic imaging;PAI)能在不需顯影劑或X光曝射的情況下,生成更微小血管的醫療影像,還能導入光譜學領域,利用光線與物體之間的作用來描述該物的光譜特徵,這就是光聲光譜學(photoacoustic spectroscopy;PAS),例如可以用來識別生物分子,並根據特殊的光譜特徵來這些監測分子的濃度(圖一)。



圖一 : 醫學成像涵蓋較大範圍,僅以藍、紅、黃數個頻譜成份呈現,光學頻譜技術則呈現單一頻譜成份的完整光譜特徵。
圖一 : 醫學成像涵蓋較大範圍,僅以藍、紅、黃數個頻譜成份呈現,光學頻譜技術則呈現單一頻譜成份的完整光譜特徵。

imec目前正在研究一項技術,希望能發揮光聲學在生醫領域的最大應用潛能。imec光聲學研究計畫主持人暨資深科學家Hilde Jans,攜手波感測器與制動器研究計畫成員Xavier Rottenberg,將於本文探討半導體技術進一步推動光聲學發展的方法。


光聲學透過結合光波與聲波來產生影像,其根據是光聲效應,由發明家貝爾於一百多年前發現。當時他注意到某些物質在光的照射下會發出聲音訊號。這些物質的分子在吸收光之後升溫,這些熱能進而在分子開始膨脹、鬆弛並推擠周圍組織的時候產生壓力變化。這股壓力波或說是聲波可以被麥克風(陣列)偵測到,進一步重建後實現高解析度成像(圖二)。


Hilde Jans表示:「光聲學的優勢在於技術重點是聲波,而非會在組織內傳遞過程中衰減的光波。只有吸收光波的目標分子或目標物會選擇性地傳遞壓力波。這麼一來,就可以在更深層或物質混濁的結構中產生光學對比度高的影像,而且還不用螢光標籤或標記。」


她進一步說明,透過調變雷射波束的波長,就能優化目標物的影像對比度,或者也能利用不同波長來呈現同一張影像的不同結構。偵測血紅素的血氧飽和度就是個有趣應用,充氧與減氧的血紅素會吸收不同波長的光波。這些特點也適用於光譜學,發展出一項技術,不僅影像背景數值歸零,偵測限制也更自由。將光波照射在樣本上時,只要存在微量分子並吸收光波,就會產生聲波。



圖二 : 運用光聲原理,當光波撞擊組織時,吸收光的分子會因為熱能而膨脹鬆弛,這些振動會產生壓力波,進而受到偵測並重建成醫療影像。
圖二 : 運用光聲原理,當光波撞擊組織時,吸收光的分子會因為熱能而膨脹鬆弛,這些振動會產生壓力波,進而受到偵測並重建成醫療影像。

高感測係數的超音波麥克風

Hilde Jans指出:「利用半導體技術,就能把高靈敏度的麥克風和高頻譜純度的光源都整合到晶片上,進一步提升光聲感測技術。偵測器方面,勢必要開發高感測係數的超音波麥克風大規模陣列,而且具備高頻寬的讀取性能。光聲訊號會因為組織衰減而變得非常微弱,所以麥克風的靈敏度越高、雜訊越小,就更能延伸影像的偵測深度。」


愛美科正在開發的光學機械超音波感測器是最先進的光聲學與超音波成像技術,將聲波轉換為可測量的光訊號時,運用的是光學機械波導,而非壓電晶體(圖三)。這套新方法與其它同尺寸的壓電元件相比,能夠達到百倍的偵測深度,實現更多應用,像是穿顱骨的頭部功能性造影,壓力波在傳遞時會經過骨頭,導致嚴重衰減,偵測到的數值會非常小。



圖三 : 愛美科光學機械超音波感測器的掃描式電子顯微鏡影像與截面圖。
圖三 : 愛美科光學機械超音波感測器的掃描式電子顯微鏡影像與截面圖。

此外,這些小型感測器可以設計成小間距陣列,輕鬆與光子多工器在晶片上整合,開啟發展微型導管等新興應用的契機。


發出聲音的光

就成像應用來說,光源通常包含一個或幾個波長。目標物會吸收具備特定波長的光波。第二或第三種波長則能作為輔助,建構目標物的背景影像。醫療成像用的光源具備高能量,才能確保傳遞的能量密度足以生成大面積組織(大約1cm3)的影像。這些能量最終必須促使光線產生振動。分子只發生熱膨脹的話並不會產生壓力波,還必須鬆弛。只有在光波振動而導致分子交替膨脹與鬆弛時,才能偵測到聲波。


光譜學應用的需求則不同。我們需要的是可調頻光源,或是具備較寬波長範圍的光源,才能進行調變,產生聲波訊號。然而,進行調變時通常需要針對不同波長截取多張影像,導致成像時間延長,過程中樣本如果移動,還會發生誤差。雙光梳雷射(dual comb laser)解決方案智慧簡便,能夠解決這些問題,目前也在進行針對光聲學應用的研究。


光學頻譜梳或光頻梳(optical frequency comb)能夠同步發射上千個不同的光譜頻段,波束之間平均分隔,相距緊密,就像梳子一樣(圖四)。雙光梳光源的兩道波束相互整合,其中一個頻率經調變後,與另一個之間產生些微偏移。這些成對的光梳會相互干擾,產生撞擊(beating),麥克風就能偵測到撞擊聲。


每對光梳的平均光頻會經過調變,以特定的聲頻呈現,也就是說被吸收的光譜會複製為聲波。以綠光的成對光梳(comb pair)為例,綠光的平均光頻會被目標物吸收,發出特定的聲音,而該音頻會與成對光梳彼此之間的頻率差相同。如果麥克風接收到綠光的聲頻,就能在該光頻上看到峰值。



圖四 : 雙光梳光波之間的頻率具備些許差異,彼此作用後會產生撞擊,在光波被物體吸收時,麥克風可以偵測到具備特定聲頻的撞擊聲。
圖四 : 雙光梳光波之間的頻率具備些許差異,彼此作用後會產生撞擊,在光波被物體吸收時,麥克風可以偵測到具備特定聲頻的撞擊聲。

imec與其位於比利時根特大學的光子學研究團隊合作,近期開發出一種能與晶片整合的鎖模雷射技術(圖五)。鎖模雷射(mode-locked laser)是雙光梳應用最常見的脈衝產生技術。晶片上整合方法(on-chip integration)能實現微型化、性能穩健且低成本的雷射脈衝產生技術。目前採用矽基平台的研究成果顯示,因為矽材本身波導損耗較大,且對溫度變化敏感,在脈衝能量、雜訊和穩定性上的性能受限。



圖五 : imec與根特大學光子學研究團隊聯手設計整合於氮化矽平台的鎖模雷射元件。
圖五 : imec與根特大學光子學研究團隊聯手設計整合於氮化矽平台的鎖模雷射元件。

imec的整合式鎖模雷射元件以氮化矽(SiN)製造。氮化矽是主要的光子整合平台之一,與例如矽材相較,具有超低的波導損耗和低溫度敏感度的特性。


imec致力於開發高脈衝能量、低雜訊且能晶片整合的鎖模雷射技術,以作為雙光梳光聲頻譜應用的解決方案,而此次對氮化矽材料的研究是一大進展。


雷射光源的頻譜

「雙光梳雷射技術就像是脈衝光源領域的勞斯萊斯,不是所有的應用都適用這樣奢華的光源。」Xavier Rottenberg解釋:「以二氧化碳為例,當脈衝波長為4.3μm時,其吸收峰值很高,利用簡便的完全吸收黑體輻射器,持續發射寬頻光波,就能進行偵測。但其實二氧化碳是特例,一般來說,對混雜類似成份的物體進行較複雜的偵測時,適用的光譜儀必須具備良好光源,運用的是例如量子級聯雷射陣列(quantum cascade laser)或雙光梳雷射這種窄頻寬。」


他接著補充,除了這些高階光源,imec也在研究基於發光二極體(LED)的中階技術。LED的成本低、性能穩定且容易使用,不論是成像或光譜學應用,都是很有潛力的解決方案。但其技術挑戰,在於無法和雙光梳雷射一樣立刻發射光譜。


透過整合2~6個LED就能產生初步的光譜,雖然用這個方法來解決吸收峰值的問題還是有難度,但如果把影像背景和其他處理技術納入考量,還是有機會突破。目前imec主要在研究可見光譜的LED晶片上陣列。


應用空間

光聲成像和光聲光譜技術是用於生醫領域的新興非侵入式技術,可以彌補現有設備的缺點(圖六)。Xavier Rottenberg總結:「光聲技術特別適合用在血管和血氧飽和的成像,因為紅血球中的攜氧成份,也就是血紅素,具備明顯的光聲特徵,因此,經常依據血管新生現象來作出判定的腫瘤診斷就是合適應用。」



圖六 : 光聲學能夠實現非侵入式、高解析度的生醫感測應用。
圖六 : 光聲學能夠實現非侵入式、高解析度的生醫感測應用。

研究團隊也特別嘗試將光聲成像當作乳房攝影的替代方案,目前檢驗乳癌的主要方法就是乳房攝影,但過程可能會造成疼痛,還必須面臨X光曝露,乳房組織密集也使得偵測腫瘤更加困難。光聲造影可以達到5~10cm的偵測深度,無需有害輻射,而且只要調整光源為血紅素的吸收頻率,就能獲得腫瘤周圍新生血管網的清晰影像。其他成像應用包含腦部功能性造影、動脈硬化偵測,還有眼底攝影。


「光聲光譜技術則可用來偵測血管的生物指標,例如皮質醇,或用於呼吸分析。不過真正令人夢寐以求的『聖杯』是非侵入式血液葡萄糖感測應用,這對糖尿病患者來說至關重要。」


Rottenberg說道:「要實現這項應用的挑戰艱鉅,因為葡萄糖的訊號通常都很微弱,主要因為人體皮膚狀態各異,還會受到環境影響而產生變化。如果能開發出高性能的葡萄糖感測器,就能了解葡萄糖的代謝機制及其濃度變化,因為訊號變強就代表濃度變高。最重要的是,未來可能就不用再用手指探針採血了。」


(本文由愛美科授權刊登;作者Hilde Jans為imec經理、Xavier Rottenbergg博士在imec主持以波導為基礎的感測與驅動的各項活動;編譯/吳雅婷)


參考資料

[1]Westerveld et al. Sensitive, small, broadband and scalable optomechanical ultrasound sensor in silicon photonics. Nature Photonics, volume 15, pp 341–345 (2021).


[2]Hermans et al. High-pulse-energy III-V-on-silicon-nitride mode-locked laser. APL Photonics 6, 096102 (2021).


Hilde的簡歷


Hilde Jans博士為imec的經理。她運用她在(生物)鑑測發展和光譜應用(拉曼和光聲學)方面的專業知識,串聯(生物)應用與正在發展的新興技術。 Hilde.jans@imec.be


Xavier的簡歷


Xavier Rottenberg博士在imec主持以波導為基礎的感測與驅動的各項活動,其工作涉及整合光子學、平面光學、聲學、光聲學和M/NEMS等其他主題。


Xavier.Rottenberg@imec.be


imec 簡介


比利時微電子研究中心,是在奈米電子與數位科技領域中領先世界的研究與創新中心。憑藉先進研發設備以及5000多名員工和頂尖研究人員組成的團隊,imec的研究技術包括先進半導體和系統微縮技術、矽光子、人工智慧、超5G通信和傳感技術,並延伸其他領域的應用, 如健康與生命科學、交通運輸、工業4.0、農糧產業、智慧城市、永續能源、教育等應用領域。 Imec結合了整個半導體核心價值鏈中的先行者、以佛蘭德斯為根基加上國際級科技、製藥、醫療和ICT公司,新創產業以及學術機構和研究中心。 Imec的總部位於比利時魯汶,在比利時、荷蘭和美國設有研究機構,並在中國、印度、台灣和日本設有辦事處。 2020年,imec的收益(損益表)總計6.8億歐元。


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