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半导体思维掀开DNA序列革命序章
 

【作者: Liesbet Lagae】2021年05月25日 星期二

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要驱动下一代基因体学(genomics)的发展,跨域研究和纳入新专业将不可或缺。半导体科技与基於CMOS的新兴概念就是适合导入的新专业。半导体产业的成就独一无二,不仅成功建立了复杂化且规模化的不同系统,还能以更精巧的尺寸、更低的成本实现代代延续,性能也逐年提升。


跨层优化:改善高通量定序与定点照护系统

回顾半导体历史,曾经有段时光,微缩是种乐趣。那时,缩小电晶体就会有回报,电路性能会变更高,功耗也更有效率,而且研发人员不必离开实验室,人人坚守各自的专业岗位,不需和其他领域的同仁互动。到了2000年代初期,这种「快乐的微缩日常」却戛然停止,瞬间,各种新招被迫祭出,以满足广大消费族群对电脑、智慧型手机与其他电子产品的更高要求。


「半导体产业已经懂得采取一种更宏观的新观点来理解他们的系统。」爱美科研究员暨生命科学技术研究计画主持人Liesbet Lagae解释:「设计人员和技术专家在进行交流时,可以汇整新旧世代电晶体技术的优缺点,让设计更智慧化。跨层优化(cross-layer optimization)的概念因而现身,提供一套新方法来进一步改善系统成本与复杂度。」


基因体科技产业其实也曾经历过一段「快乐的微缩日常」,当时每基因组的单位定序成本能以超过百万倍的惊人幅度下降。Liesbet Lagae表示:「爱美科的团队相信新专业能帮助基因定序持续降低成本,像是半导体制程技术,还有基於半导体的相关概念,可??能够延续迈向一组基因组收费100美元甚至是10美元的目标。」


她更强调:「这时,跨层优化的概念将会至关重要,它能用更全面的视角来解读系统,并优化系统各层级与其他层级之间的关系。这里所谓的层级,可以理解为材料、元件、电路、系统硬体与软体等。」


矽材微结构:实现样品制备自动化


图一 : 基於半导体的不同微流体结构被用来制备基因定序的样品。图左到右:用於血浆或血清分离的扫流式滤膜(crossflow filter)、用於血浆或血清DNA萃取的微米柱滤膜、超快速(每3分钟完成40次循环)的聚合?链锁(PCR)微反应器。
图一 : 基於半导体的不同微流体结构被用来制备基因定序的样品。图左到右:用於血浆或血清分离的扫流式滤膜(crossflow filter)、用於血浆或血清DNA萃取的微米柱滤膜、超快速(每3分钟完成40次循环)的聚合?链锁(PCR)微反应器。

目前基因定序的样品制备需要利用各种不同器材,由专业人员操作。但这也代表排队与整备时间十分漫长。面对这个问题,将这些制备流程全部自动化是唯一的解决方案。要实现这点,运用智慧化且精准的微流体(microfluidic)流道、结构与概念就具有相当潜力,不论是对高通量定序(deep sequencing)或是定点照护(point-of-care)定序而言皆然。


微流体结构的部分材料可以选用塑胶,这也是目前现行方案的标配材料,其他结构还以玻璃或矽材制成。其中,矽材具备一项优势,就是它能利用高精密技术,例如微影技术,制造出超极微小的结构。


Lagae博士指出:「微影技术确实是半导体业的功臣。它能勾勒出高精密又超小的结构,可以用来建构基因定序解决方案中的微流体元件。尽管它的成本比现有技术来得高,但也展现了相当有趣的应用潜力,能让成千上百的结构同时运作,或满足提高特定功能或感测器精准度的需求。」


她接着说明:「微小结构也可以明确界定出小量成批的试剂与样品,还能加速化学反应。除此之外,半导体的精密制造能力还能实现由微特徵设计(microfeature)驱动的全新功能,这些设计包含像是嵌入微米柱(micro-pillar)结构的滤膜、滤网或萃取元件。」


在样品制备流程导入半导体制程,还有另一个好处:它能让智慧制备流程所需的所有元件实现高度整合。这点应用在对尺寸有限的定点照护装置上会特别有意思。举例来说,一套单一整合的解决方案就能把帮浦与阀门、感测器、显微镜、介电泳捕获元件,以及负责处理资料的MPU,全部囊括在内。


多电极晶片:扩充生医多体学的空间资讯


图二 : 爱美科研发的MEA晶片对空间多体学而言是颇具前景的工具。
图二 : 爱美科研发的MEA晶片对空间多体学而言是颇具前景的工具。

单细胞定序(single-cell sequencing)是基因定序的新兴领域,它是一种次世代的高解析度定序方法,能够检测DNA或RNA编码的细胞差异。它也开启了全新的应用潜能,可以用来找出不同癌细胞的突变、研究不同种细胞的功能,或是深度了解微生物系统的适应力。


当这些应用整合了细胞的空间资讯,也就是细胞在组织内的所在位置,这就称作「空间基因体学(spacial genomics)」或「空间多体学(spatial omics)」。要实现空间多体学,多电极(multi-electrode;MEA)晶片是极具发展潜力的工具,爱美科也在持续开发中。


「多亏了半导体制造技术,数千个微米级的电极就可以透过电子学实现分别定址的功能。」Liesbet Lagae接着说明:「藉由施加电压,就能刺激或测量个别细胞。想像一下,MEA晶片的每个电极都带有各自的位置标签,如果我们把组织或肿瘤切片放在这些晶片上,就可以透过电穿孔(electroperation)把位置标签内建在细胞内,接着进行细胞定序,然後透过资料分析与位置标签,就能以数位的方式重建出组织内的基因变异差异性(genetic heterogeneity),并与传统病理显微镜所提供的资讯套叠。」


晶圆级扇出型封装;进行次世代封装与整合


图三 : 图为重组後的晶圆,是晶圆级扇出型封装技术中的一部份。
图三 : 图为重组後的晶圆,是晶圆级扇出型封装技术中的一部份。

随着各层级发展到位,包含读取电路、感测阵列、光子元件与微流体结构,流体元件最後需要制造一种具备输出端与输入端的微流体匣片(cartridge)来与外部连结,例如包含电子与光子讯号,以及流体输入与输出。


不过感测器、微流体元件与匣片之间的整合,现在还没有标准的解决方案。因此要针对个别应用选出专属的平台。目前有三大封装解决方案,各有优缺。


Liesbet Lagae进一步描述:「我们现在聚焦的方案,半导体界众所皆知,但在基因定序领域还不普遍。那就是晶圆级扇出型封装技术,它把晶圆切分成多颗晶粒,再把这些晶粒放在一片新的『重组过』的晶圆上,晶粒之间的间距会更大。接着我们能把附加的微流体元件,例如匣片,在晶圆级制程中置於晶粒上方。」


这项技术还能用来连接多颗矽晶粒,例如样品制备的精准流体元件,可以与定序感测晶粒连接。这个方案能够汇集多项优势,包含成本(因为能够量产)、高解析度和空间灵活性。


保护隐私的AI:用於族群遗传学


图四 : 融合式机器学习演算法的概念示意图,族群遗传学有??因而实现。
图四 : 融合式机器学习演算法的概念示意图,族群遗传学有??因而实现。

个人化医疗的基础是族群遗传学(population genomics),也就是比较上百万人的基因资料,以进一步了解卫生保健与疾病。一般临床的做法是将患者的DNA及个人病历,拿来与世界上的其他人进行比对,以获得医疗上的解答,像是得知患者罹患的癌症类型,或是找出最隹疗法。


然而,要释放族群遗传学的巨大潜能有一大障碍,那就是医疗资讯的隐私问题,加上这些资讯其实是分散的,为各个不同单位所有,包含医院、医疗保险业者、制药公司,以及Fitbit、Google、Apple等穿戴装置品牌。


「融合式机器学习(amalgamated machine learning)是唯一解方。」Lagae博士表示:「它能将跨基因中心与跨医疗院所的族群遗传学付诸实践,同时确保资料与模型的隐私。这些保护隐私的机器学习演算法,能够在不同平台与资料所有人之间读取、管理并交换资料洞见,而无须担??泄漏与内部资料或与这些模型相关的敏感资料。」


(本文由爱美科授权刊登;作者Liesbet Lagae为爱美科生命科学技术研究计画主持人/编译:吴雅婷)


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