而即使我们已经有能力随时感测生理信息并检测出疾病，但面临一些像是心脏病等突发性心血管疾病，若无法给予第一时间的及时治疗，很可能造成无可弥补的遗憾。传统吃药或是打针的方式，一来需要经过身体的循环系统才能到达患部；二来可能需要专业的医疗人员到场，容易因此丧失了治疗的黄金时间。

此外，癌症是目前人类主要死亡原因之一。针对癌症的医疗除了电疗、化疗及手术之外，还需要定时给予癌症药物及止痛剂。药物经消化系统供人体吸收或经静脉注射随血液循环到达患部，其浓度将会被稀释。为了要达到治疗剂量，病人就得承受强烈副作用，癌症患者在忍受多种医疗行为已身心俱疲之下，服用多种药物对癌症患者而言更是另一种痛楚。

有鉴于此，新型的植入式释药组件于是被提出[1]，可藉由精准控制药量或时间等药物释放参数，提供更实时、更有效率的药物治疗。但美中不足的是，以往植入式的释药组件，必须和所需要的无线控制电路芯片在PCB电路板上做结合，成本较高且体积较大，容易造成植入者的不安和恐惧感。因此，在本篇文章中，我们提出了第一个医疗用可植入式CMOS释药系统单芯片，整合无线控制/驱动电路以及一个药物传递数组（drug delivery array）于同一个CMOS硅芯片中[2]。此芯片相较于现有技术，具有成本较低、体积较小以及低功率消耗等优点，并可透过微创手术植入人体，所具备的无线功能也可让医疗人员对病患进行非侵入性的实时治疗。SoC可释放如nonapeptide leuprolide acetate、硝化甘油（nitroglycerin）等药物，适合应用于局部诊断或是癌症的治疗，也可为心脏病患者提供实时处置[3]。

植入式释放药物组件

图一为释药组件结构图。药物数组中的每个单元包含一药物储存槽（reservoir）以及覆盖在储存槽上方的金属薄膜（membrane）。芯片上的金属线（trace）与薄膜相连用以流通电流。金属薄膜由多层次的钛（Ti）与白金（Pt）组成，透过IC后制程微影技术（post-IC photolithography）及剥离制程（lift-off process）将之实现；而药物储存槽则是利用与CMOS制程兼容的深层干式蚀刻（deep dry etching）技术，从芯片背面挖洞而成[4]。之所以会选择钛和白金作为薄膜材料，除了其本身材料特性适合此实验外，更重要的是它们皆已被应用于标准CMOS制程[5]且具有良好之生物兼容性[6]。

《图一 释药组件结构图》

为了能满足最后与电路整合的目标，药物的释放必须能由电讯号所驱动，故在驱动方式的选择上，我们采用单纯的电热（Electrothermal）燃烧的方式。释放药物的驱动过程其实和保险丝的原理类似，其模型如图二所示，由于金属（Ti/Pt）薄膜和铝导线之间的厚度及电阻系数的差异，当通过一大电流时，所产生的焦耳热会聚集在金属薄膜中央。且因为薄膜为悬浮结构，产生的热不易散去，于是温度快速增加而最终导致薄膜破裂，药物即可释放出来；其具备了体积小、主动释放以及固体和液体药物都可装填等优点。

《图二 植入式释药组件模型》

CMOS无线释药系统单芯片（SoC）

图三描述此无线释药系统的架构。无线接收机（receiver）采用OOK解调机制，由于不需要混波器及压控震荡器等组件，具有很小的面积，其包含共源极前置放大器、串联放大级、解调用封包检测电路、数字化比较器以及输出缓冲器。微处理器（micro-controller unit；MCU）内含频率除法器、译码器和UART单元。为确保微处理器内的缓存器皆有给定的初始值，以避免错误放药的情形，开机重置电路（power-on-reset circuit）也被整合进来，其SoC整体系统电路如图四所示。

为了通过大电流于金属薄膜，开关数组的尺寸设计相对较大。在运作时，一个RS232规格的外部指令讯号会无线传送到SoC，并由OOK接收器接收解调；然后芯片上微控制器会根据解调后的指令，透过开关把电流传送到所选择之药物储存槽外部薄膜，使其活化破裂并释出药物。

《图三 无线释药系统架构图》

《图四 SoC整体系统电路图》

此芯片含有八个可寻址的药物释放单元及其相关电路，以标准0.35微米CMOS制程技术生产，芯片面积为1.77mm×1.4mm。图五为做完后制程后，其正面与背面的芯片照，可以清楚看到药物储存槽和表面金属薄膜。受限于芯片本身的面积和厚度，可储存的药物容积有限。为了达到实用的目的，可将储药槽的容积增加，在此利用软微影技术（soft lithography technology），以翻模的方式来制作高分子材料聚二甲基硅氧烷（Polydimethylsiloxane；PDMS）的扩充储药槽，如图六所示，其中PDMS亦为生物兼容性材料。当黏接完PDMS扩充储药槽后，其每个药物储存容积约为100nL。

《图五 芯片正面及背面照》

《图六 SoC芯片添加扩充储药槽》

《》

图七为芯片和其系统封装示意图。药物传递装置的电源可以为一种可充电的锂离子奈米线电池（lithium-ion nanowire battery）[7]，拥有很高的能量密度；此外还有一个微型（约3mm × 3mm）螺旋电感，可以用来作为电感从外部装置撷取能量也可当成接收无线指令讯号的环形天线[8]。整个药物传递装置能放进一个生物兼容的PDMS封装中[6]，避免人体对其产生排斥作用。

《图七 芯片和其系统封装示意图》

药物释放量测结果

图八为金属薄膜加热前后的照片；明显可看出经MCU指定的金属薄膜在通过电流加热后，产生结构上的破裂。这也间接表示，芯片上的CMOS电路在经过必要的后制程步骤后依然可以成功地运作，其整体电路量测结果列于表一。量测薄膜上动态驱动电流对时间的瞬时曲线如图九所示，从进行活化的电流传出到薄膜破裂后释出药物所需的时间约为50毫秒（milliseconds）。由于薄膜面积很小且加热时间很短，所产生的总热量不高，不会产生破坏人体组织或药物变质等不良影响。文献中也有类似的研究指出，当药物容积为120nL时，上升温度不会超过10℃[9]。

《图八 金属薄膜通过电流前后的照片》

《图九 金属薄膜驱动电流的瞬时反应》

此装置目前仍在实验室研究阶段，尚未在活体内进行实验。实验步骤如下:我们将释药装置浸泡于去离子水（DI water）中，并选择蓝色的染剂当作药物存于储药槽内；接着，依序将电流灌到指定的金属薄膜。当指定的薄膜破裂后，染剂会释放出来，即可使用显微镜搭配CCD摄影机观察与纪录水中染剂浓度的分布。若水中染剂的浓度可以被控制，即推论可以操控药物的释放。染剂的浓度可藉由分析RGB影像中蓝色的比例得到。图十为观测两不同时间烧破之开口间某一点的浓度对时间分布图。可看到在两次释放药物的同时，浓度会有明显的增加而出现峰值，但是接着药物浓度会因扩散作用而慢慢减少，到达一稳定值。

《图十 量测不同时间释放之两开口（A,B）间某一点（M）的药物浓度对时间关系图》

结论

为有效达到第一时间的实时治疗，我们提出了第一个可无线命令之释药系统单芯片，整合释药组件与电路，体积及成本可大大减小。该芯片具有生物兼容性及无线传输能力，可透过微创手术植入人体，并藉由PDA等无线装置精密控制药物释放以达到非侵入式的实时治疗效果。远处的医疗人员更可透过无线功能，直接对病患进行实时医治，达到「远距医疗」的目的。此外，这项研究成果已在2009年国际固态电路会议发表[2]，并在媒体以标题「Implantable drug-delivery SoC shows promise的文章报导[10]。

--本文作者黄毓杰为台湾大学电子工程研究所博士班学生；廖信宏为台湾大学机械工程研究所博士班学生;黄本立为台湾大学电子工程研究所博士班学生;杨耀州为美国麻省理工学院博士，现任国立台湾大学机械工程学系教授；林启万为美国凯斯西储大学医学工程博士，现任国立台湾大学电机工程学系教授；吕学士为美国明尼苏达大学电机工程博士，现任国立台湾大学电机工程学系教授兼电子工程研究所所长。

参考数据

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• [2] Yao-Joe Yang, Yu-Jie Huang, Hsin-Hung Liao, Tao Wang, Pen-Li Huang, Chii-Wan Lin, Yao-Hong Wang, Shey-shi Lu, “A Release-on-Demand Wireless CMOS Drug Delivery SoC Based on Electrothermal Activation Technique,” IEEE, ISSCC, San Francisco, Feb. 2009





• [3]. C. L. Randall, T. G. Leong, N. Bassik, and D. H. Gracias, “3D lithographyically





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• Shey-Shi Lu "Micromachined CMOS LNA and VCO by CMOS Compatible ICP Deep Trench Technology," IEEE Tran. on Microwave Theory and Technique, vol. 54, no. 2,pp.580-588, Feb. 2006.





• [5] M. S. Smith, Application-Specific Integrated Circuits, Addison-Wesley, 1997, pp.56-57.





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• [7] C. K. Chan, H. Peng, G. Liu, K. McIlwrath, X. F. Zhang, R. Huggins and Y. Cui,





• “High-performance lithium battery anodes using silicon nanowires”, Nature Nanotechnology, vol.3 （1）, pp. 31-35, Jan.2008.





• [8] R. N. Simons, F. A. Miranda, J. D. Wilson, and R. E. Simons, “Wearable Wireless Telemetry System for Implantable Bio-MEMS Sensors”, Proceedings of the 28th IEEE EMBS Annual International Conference, New York City, USA, Aug 30-Sept 3, 2006.





• [9] J. M. Maloney, S. A. Uhland, B. F. Polito, N. F. Sheppard Jr., C. M. Pelta, and J. T.Santini Jr., “Electrothermally activated microchips for implantable drug delivery and biosensing”, Journal of Controlled Release, Vol. 109, pp. 244-255, 2005.





• [10] Dylan McGrath, “Implantable drug-delivery SoC shows promise”, retrieved





• February 11, 2009, from





• http://www.eetimes.com/showArticle.jhtml?articleID=213403298